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我的丈夫 我的蜜月******

范瑞娟(1957年2月)

　　1月1日，这是个多么令人喜悦的日子。旧的过去，新的来临了。我和伯鸿就是这一天结婚。

　　结婚的前几天，我们要到区人民委员会去登记，临去之前，我和他开了一个玩笑。我对他说：“结婚登记处的人为了执行婚姻法，对于男方询问得特别详细，你要小心准备了。”他却若无其事地说：“一切事情都可公开，既合法又合道德，不用愁虑。”我笑了笑告诉他：“人心难测的，就有这样两位青年男女，他们交往了一个时期后，到政府去登记结婚。登记处的人问女方结婚是否自愿，女方没有表示，急得男方满头大汗。最后女的摇了摇头，登记就没有成功。假如我们的事我也摇摇头，看你怎么办？”他调皮地说：“你要会摇头的话，祝英台就不会为着真正的爱情去牺牲了。”我不由得大笑起来，我知道他这句话是因为我经常扮演梁山伯而说的。

　　新房里的重逢

　　结婚，事先没有通知别人。可是，那天上海越剧院的朋友都来了。演夜场的，下装之后还赶到我们家里。尽管我们准备了吃的和玩的招待他们，可是总有一点不放心，因为院里有好些人是闹新房的能手，尤其一个做音乐创作的朋友不好办，只要他在场，非要把人闹得够受不可。为此，在新房里真叫我又喜又怕。可是，事件的发展又往往出人意外，当我担心的那位先生随着众人拥进了新房之后，伯鸿和他都怔了，原来他们是分别了8年彼此不知下落的老朋友。由于这个意外的重逢，这次闹房得以安全度过，我们在大家的要求之下合作穿了针，互相喂了糖，报告了恋爱的经过之后，大家就放过我们了。

　　袁雪芬、傅全香都要送礼，被我阻止了。但送礼的人还是有。最有趣的是我的文化老师，她送给我们一对花烛。这对散放着柔和光彩的花烛，给我们的新房里增加了不少喜悦气氛。当最后一个贺喜的人离开之后，它仍旧燃烧着，按照婆婆的意见，靠近烛台的墙上，悬着一个福禄袋，因为找不到铁剑，我把那把跟着我受尽风霜在舞台上用的铁剑配在上面。

　　有缘千里来相会

　　“有缘千里来相会，无缘对面不相逢，”这是伯鸿刚才回答闹房者的话，它却一直在我心头萦回。我和他在相识之前，已经有了长时间的通信。他的妹妹是我的朋友，通过她使我对伯鸿的家庭，以及他幼年时代的生活，有了透彻的了解，真像我们在一起长大的一样。去年9月，我们第一次相见，不知怎的，自此以后，他的形影深深地刻在我的心头，再也移不掉。终于我和他结成了终身伴侣。

　　对于婚姻问题，我过去的确不打算考虑的。准备趁自己年轻把自己演戏所得积蓄点钱，将来隐避到乡下去度过艺人在旧社会都不可避免的悲苦的晚年。但是，中国解放了，一切都变了。对于整个社会，我由痛恨而热爱，我爱一切，第一次感到生活意志的旺盛。现在，艺术成了我的生命，我要把我的一生，献给祖国的艺术事业。

　　在蜜月里

　　结婚之后，我们到苏州去游玩了几天，然后在上海度过了蜜月。在这些日子里，伯鸿仍到中国青年报上海记者站工作，我每天也到越剧院去。早上，伯鸿知道我睡得晚，又是易被惊醒的人，他总是抱着衣服轻步走到外室去穿。晚上，我回到家里，他已经静静地坐在桌前看书了。他总是把他从书上看到的或者采访中遇见的“故事”一一讲给我听。有时候我们一起去观看越剧，回家以后，我要他提些意见，他却笑笑默不作答。怎么办呢？我就用这样的话去激他：“原来嘛，你对越剧是没有感情的。”于是他急了，不得不将他的意见原原本本地讲出来。他是爱好戏剧的，同时还爱好音乐。当院里正在讨论音乐问题时，我把我的看法提出来和他商量；也是这样，开头他总是默默无声，到后来才将自己的见解详细地发表。我们谈了很多问题，有融洽一致的地方，也有分歧。我们总是这样结束我们的谈论：“我们懂得太少了。”因此，我们有个打算，要大量地买些书，提高我们的业务、知识和艺术修养。

　　我的丈夫

　　我的丈夫是一个对生活并不十分计较、对工作却十分热爱的人。有一次为了添置几件衣服，我拿回几个呢料的样品，问他喜欢哪一种。不料他淡淡地回答：“任何一种都可以。”一个月以来我还不知道他喜爱什么菜，仿佛他什么菜都很爱吃。可是这却使我这个作为妻子的人有些踌躇了。他认为：“我们的生活比过去好多了，不能够因为革命胜利而得意忘形，奢侈浪费。”他平日总是和颜悦色的，可是有一次我见到了他严肃的脸色。我对报社记者约我写稿表示讨厌，认为这是一件麻烦事。他批评我这样是不对的，并要我认真地写好那篇稿子。我觉得他的意见很正确，终于把稿子写成了。原来他对自己的职业是非常敬重和热爱的，这也影响了我，如我曾经考虑过：“现在我演小生，将来演什么角色呢？”在这种问题面前，他是十分果断的，他表示，我应该将小生演到底。我也就决定这样做。

　　慈祥的婆婆

　　1月底，我离开上海赴东北演出。路过南京时，在那里演出了两星期。伯鸿的父亲在南京工作，于是我又有机会和婆婆在一起生活了一段时间。开始我很担心，婆媳关系不好是常有的事，我的婆婆不知怎样。可是没有几天我就感到我婆婆是慈祥而热心的人，在我演出时间，她经常等候我直到深夜，在我临睡之前她跟我总要喃喃地谈些心里话。我们谈得十分投机，计划着将来如何生活，使每一夜过得都很有趣。我的担心成了多余，很快地我从我婆婆身上找到了我已去世的母亲的温暖和母爱。离开南京的那天，我和婆婆真是难舍难分。眼泪从她老人家眼里流下来，我也哭了。只能硬着头皮背身离开。新社会是幸福的，我在这幸福的社会里又得到了幸福的家庭。可是，我也不能摆脱幸福中产生的苦闷。我觉得自己的才能太少了，我觉得人民给我的荣誉太大了，国家给我的照顾太多了，我担心自己会辜负他们。怎么办呢？我已经定了进修计划，决心不畏艰难努力。

　　(1957年2月)

诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）